Onderzoekers maken stille, gezonde genen weer wakker bij Prader-Willi-syndroom
Bij het Prader-Willi-syndroom werkt een groep genen niet, terwijl elke cel een gezonde reservekopie heeft. Onderzoekers in Melbourne zetten die kopie weer aan door één eiwit weg te halen, in cellen van patiënten en bij muizen. Nu wordt gewerkt aan een medicijn.
Onderzoekers van het Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) in Melbourne hebben een nieuwe manier gevonden om het Prader-Willi-syndroom bij de oorzaak aan te pakken. Ze zetten genen weer aan die bij deze aandoening uit staan, door een eiwit weg te halen dat als rem werkt. Dat lukte in cellen van patiënten en bij muizen. Het onderzoek verscheen in het vakblad Science Advances; WEHI maakte het op 27 oktober bekend.
Een gezonde kopie die stil blijft
Het Prader-Willi-syndroom is een zeldzame aangeboren aandoening. Wereldwijd leven er ongeveer 400.000 mensen mee. Kinderen met het syndroom ontwikkelen zich trager, hebben vaak een verstandelijke beperking en voelen een honger die nooit overgaat, waardoor ze snel veel te zwaar worden. Artsen kunnen nu alleen de klachten behandelen, met medicijnen, operaties en veel zorg.
De oorzaak zit in een groepje genen op chromosoom 15. Van elk gen heb je twee kopieën: één van je vader en één van je moeder. Bij dit groepje werkt normaal alleen de kopie van de vader; die van de moeder staat altijd uit. Bij mensen met het syndroom ontbreekt de kopie van de vader of werkt hij niet. De kopie van de moeder is er wel en is gezond, maar zwijgt.
Het idee van de onderzoekers: zet die stille kopie aan, dan kan hij het werk overnemen.
Een rem weghalen
Het eiwit SMCHD1, in 2008 ontdekt bij WEHI, helpt genen uit te houden. Het team van professor Marnie Blewitt liet nu zien dat dit eiwit de hele groep Prader-Willi-genen van de moeder stil houdt, bij mensen en bij muizen. Ze gebruikten daarvoor onder meer CRISPR, een techniek om genen gericht aan te passen, en stamcellen van patiënten waaruit ze zenuwcellen kweekten.
Haalden ze SMCHD1 weg, dan gingen de stille genen weer aan. Dat gebeurde in zenuwcellen van patiënten en in de hersenen van muizen, ook in het deel van de hersenen dat honger regelt. Het werkte ook als het eiwit pas werd weggehaald nadat de hersenen zich al hadden ontwikkeld. Dat is belangrijk, want een behandeling begint meestal pas na de geboorte.
Wat het bij muizen deed
De onderzoekers bekeken muizen met een vorm van het syndroom, waarbij SMCHD1 in de hersenen was weggehaald. Volgens een eerdere versie van het onderzoek kreeg ongeveer de helft van de vrouwtjes weer een normaal gewicht. Die muizen werden ook sterker en bewogen beter gecoördineerd. Een afwijking in hoe de muizen met hun kooigenoten omgingen, verdween bij mannetjes en vrouwtjes helemaal. Dat terwijl de genen nog niet volledig weer aan stonden.
Een eiwit weghalen dat ook elders genen uit houdt, kan risico's geven. Volgens het team veranderde er buiten de Prader-Willi-genen weinig, en groeiden de muizen gewoon op tot volwassen dieren. Ook lijkt de aanpak geen andere aandoening te veroorzaken die in hetzelfde stukje chromosoom ontstaat, het Angelman-syndroom. Blewitt zegt dat ze al dachten dat de slapende genen wakker te maken waren, maar niet wisten of dat veilig kon.
Van lab naar medicijn
Het onderzoek is nu gedaan in het lab en bij muizen. De volgende stap is een medicijn dat SMCHD1 bij mensen afremt. Daaraan werkt Togglelux Therapeutics, een bedrijf dat WEHI daarvoor heeft opgericht. Het onderzoek werd mede betaald door twee stichtingen die zijn opgericht door families van patiënten, in Australië en de Verenigde Staten. Kathlene Jones van de Australische stichting zegt dat een behandeling die de oorzaak aanpakt in plaats van de klachten, een enorme verandering zou zijn.
Wat betekent dit voor de weg naar de singulariteit?
Bij veel aangeboren aandoeningen kun je een kapot gen niet zomaar vervangen. Dit onderzoek laat een andere route zien: een gezonde kopie die al in elke cel zit, weer laten werken. Dat het bij muizen ook na de hersenontwikkeling nog effect had, maakt een behandeling voor kinderen met het syndroom een stuk realistischer. Lukt het om een veilig medicijn te maken, dan kunnen artsen voor het eerst iets doen aan de oorzaak van het Prader-Willi-syndroom, en misschien later ook aan andere aandoeningen waarbij een gezonde kopie stil ligt.
