AI ontwerpt moleculaire scharen die ziekte-eiwitten op maat doorknippen
Het lab van Nobelprijswinnaar David Baker ontwierp met AI enzymen die andere eiwitten op een vooraf gekozen plek doorknippen, waaronder het eiwit dat klontert bij alzheimer. Een deel van die enzymen werkt ook in levende cellen.
Onderzoekers van het Institute for Protein Design aan de University of Washington hebben met AI enzymen ontworpen die andere eiwitten kunnen doorknippen, op een vooraf gekozen plek. Zulke knipenzymen heten proteasen; de onderzoekers noemen ze zelf moleculaire scharen. In de reageerbuis knipten de nieuwe scharen stukken van eiwitten die een rol spelen bij alzheimer en bij de spierziekte ALS, en een deel van de ontwerpen deed dat ook binnen levende menselijke cellen.
Het werk verscheen op 14 oktober in twee artikelen in het vakblad Nature. Het lab staat onder leiding van David Baker, die in 2024 de Nobelprijs voor scheikunde kreeg voor zijn werk aan eiwitontwerp. In een derde publicatie, in het vakblad Science, presenteerde dezelfde groep het programma waarmee zulke ontwerpen beter moeten worden.
Knippen is lastiger dan vastpakken
De meeste eiwitten die tot nu toe met AI zijn ontworpen hechten zich ergens aan vast, zoals de eiwitten tegen schorpioengif die eerder dit jaar werden gemaakt. Een enzym ontwerpen is een stap moeilijker: het moet niet alleen de juiste vorm hebben, maar de onderdelen moeten ook op het juiste moment bewegen en samenwerken.
De onderzoekers maakten twee soorten scharen, met een ander snijvlak. De ene gebruikt het aminozuur cysteïne als mes, de andere een vastgehouden zinkatoom. Als voorbeeld dienden bestaande enzymen uit gist en uit het spijsverteringsstelsel van een rivierkreeft. Rond die kern bouwde de AI een compleet nieuw eiwit, dat het doelwit op de goede plek moet vasthouden.
Dertien van de negenenzestig
Van de scharen met het cysteïnemes werkten er dertien van de negenenzestig: een slagingskans van negentien procent. Die ontwerpen versnelden het knippen tot dertig miljoen keer ten opzichte van de reactie zonder hulp. Hun vorm lijkt op geen enkele natuurlijke protease, wat laat zien dat de AI geen bestaand bouwplan kopieerde. In menselijke cellen in het lab knipten ze hun doelwit ook echt door.
De scharen met het zinkmes waren lastiger te maken, maar leverden meer op: ruim een derde van de 135 ontwerpen knipte precies op de bedoelde plek. Eén doelwit was amyloïd-bèta, het eiwit dat bij alzheimer giftige klonters vormt. De beste ontwerpen versnelden die reactie ongeveer honderd miljoen keer.
Een schaar heeft als medicijn een voordeel boven een antistof, legt Baker uit: een antistof houdt één doelwitmolecuul vast en is daarna bezet, terwijl één schaar duizenden tot miljoenen doelwitten achter elkaar kan doorknippen. Daardoor is een veel lagere dosis nodig. Volgens Anqi Chen, een van de hoofdauteurs, zijn deze scharen pas het begin van een nieuwe generatie ontworpen moleculen.
Ontwerpen op atoomniveau
De slagingskansen laten zien dat AI het ontwerpen van ingewikkelde moleculaire machines nog niet onder de knie heeft. Daarom bouwde het lab RFdiffusion3, de nieuwste versie van zijn ontwerpprogramma. Waar eerdere versies vooral met hele aminozuren werkten, rekent dit model met losse atomen als bouwsteen. Elk aminozuur krijgt veertien atoomplekken: vier voor de ruggengraat en tien voor de zijtakken. Het model legt dus niet elk atoom afzonderlijk vast, maar houdt wel bij waar de belangrijkste atomen zitten en hoe ze bewegen. Daardoor kunnen ontwerpers nauwkeuriger bepalen hoe het snijvlak van een enzym eruitziet.
Het team probeerde het programma meteen uit op twee nieuwe enzymen. Het ene breekt paraoxon af, een giftige bestrijdingsmiddelrest die in het milieu terechtkomt; in de eerste ronde leverde dat al vier werkende kandidaten op, die daarna verder zijn verbeterd. Het andere was een zinkschaar gericht op een eiwit dat bij verkeerde vouwing klonters vormt die samenhangen met nier-, hart- en zenuwaandoeningen. Daarvan knipten 56 van de 96 ontwerpen meer dan een tiende van hun doelwit weg: bescheiden, maar veelbelovend voor enzymen die helemaal vanaf nul zijn getekend.
RFdiffusion3 kan eiwitten ook ontwerpen in het gezelschap van andere moleculen, zoals DNA, RNA en medicijnen. Het lab heeft het programma openbaar gemaakt, zodat andere onderzoekers ermee aan de slag kunnen. Elke kandidaat moet daarna nog in cellen en uiteindelijk in proefdieren worden getest voordat er sprake kan zijn van een medicijn.
Wat betekent dit voor de weg naar de singulariteit?
Hier verschuift AI van voorspellen naar maken. Jarenlang ging de winst vooral over het voorspellen van eiwitvormen; nu ontstaan er moleculen die, in Bakers woorden, materie op atoomniveau gericht en programmeerbaar veranderen. Dat opent de deur naar ziekte-eiwitten waar tot nu toe geen enkel medicijn houvast op vond, omdat ze geen holletje hebben waar een pil in past.
Interessant is dat dezelfde ontwerpmodellen van vakgebied naar vakgebied springen. Hetzelfde programma dat een schaar tegen een alzheimereiwit tekent, maakt ook een enzym dat een milieugif afbreekt, en ontwerpt eiwitten op basis van een beschrijving in gewone taal. Een scheikundige die enzymen voor afvalverwerking maakt en een arts die naar alzheimer kijkt, lezen elkaars vakbladen zelden. Een AI-model dat beide domeinen tegelijk in zich heeft, kan die verbanden wel leggen. De volgende stap is dat de slagingskansen omhoog gaan, zodat een ontwerp op bestelling niet meer één op de vijf keer lukt, maar bijna altijd.
