AI-programma AlphaFold voorspelt de vorm van eiwitten bijna zo nauwkeurig als het laboratorium

LONDEN, NOVEMBER 2020 - Een van de oudste raadsels van de biologie lijkt opgelost. Het AI-systeem AlphaFold van het bedrijf DeepMind heeft op de wedstrijd CASP14 de driedimensionale vorm van eiwitten voorspeld met een nauwkeurigheid die dicht bij die van metingen in het laboratorium komt. De organisatoren van de wedstrijd noemen het een oplossing van het eiwitvouwprobleem, waar onderzoekers al zo'n vijftig jaar aan werken.

Wat is een eiwit, en waarom telt de vorm?

Eiwitten zijn de werkpaarden van het lichaam: ze verteren voedsel, geven signalen door en bouwen weefsel. Elk eiwit is een lange ketting van bouwstenen, aminozuren genoemd. De cel maakt die ketting, en daarna vouwt hij zichzelf op tot een driedimensionale vorm. Die vorm bepaalt wat het eiwit doet, zoals de vorm van een sleutel bepaalt in welk slot hij past.

De ketting is dus een lijst letters, maar de werking zit in de vorm. Biologen meten die vorm in het lab, met bijvoorbeeld röntgenstralen. Dat is bewerkelijk, en voor de meeste eiwitten is het nog niet gedaan. Het zou veel helpen als je de vorm kon voorspellen uit de lijst letters alleen. In 1972 postuleerde de wetenschapper Christian Anfinsen dat dat in principe moet kunnen, omdat de ketting de vorm volledig bepaalt.

Waarom het zo lastig is

Een gemiddeld eiwit kan zich op onvoorstelbaar veel manieren vouwen. Cyrus Levinthal schatte in 1969 ongeveer 10^300 mogelijkheden, een 1 met 300 nullen. Alle vormen proberen is dus onmogelijk, terwijl eiwitten in de cel de goede vorm vinden, sommige binnen enkele duizendsten van een seconde.

Hoe AlphaFold dit aanpakt

AlphaFold is een neuraal netwerk dat steunt op aandacht, de techniek van de Transformer uit 2017: het systeem kijkt naar welke delen van de ketting elkaar beïnvloeden. Het krijgt de ketting en de ketens van verwante eiwitten uit andere soorten. Zulke verwante ketens zijn door de evolutie in de loop van miljoenen jaren veranderd. Veranderen twee plekken steeds samen, dan zitten ze in de gevouwen vorm waarschijnlijk tegen elkaar aan. Het systeem haalt zulke aanwijzingen uit grote databanken en maakt er een eerste schatting mee.

Die schatting verbetert het in meerdere rondes. Het ontwerp wordt steeds opnieuw doorlopen, waarbij de aanwijzingen over paren van plekken en de voorspelde vorm elkaar bijsturen. Aan het eind geeft AlphaFold per deel van het eiwit aan hoe zeker het is.

Het leerde van ongeveer 170.000 eiwitvormen die in het lab zijn gemeten en in een openbaar archief staan. De training duurde enkele weken op rekenchips van Google.

De uitslag

CASP is een tweejaarlijkse wedstrijd waarin teams de vorm van eiwitten voorspellen en die voorspelling wordt vergeleken met de gemeten vorm. De score loopt van 0 tot 100, en ongeveer 90 geldt als vergelijkbaar met een meting in het lab. AlphaFold haalde gemiddeld 92,4. Bij de moeilijkste eiwitten haalde het 87,0. De gemiddelde fout was ongeveer 0,16 nanometer, ongeveer de breedte van een atoom. Voor 88 van de 97 opgaven leverde AlphaFold de beste voorspelling. John Moult, een van de oprichters van de wedstrijd, zegt dat onderzoekers bijna vijftig jaar aan dit ene probleem hebben vastgezeten.

Teruggeblikt vanuit 2026

Het resultaat bleek het begin. In juli 2021 stelde DeepMind een openbare databank met voorspelde eiwitvormen beschikbaar, eerst voor ruim 365.000 eiwitten, waaronder bijna alle menselijke. In juli 2022 groeide die uit tot ongeveer 200 miljoen eiwitten van ongeveer een miljoen soorten, zodat onderzoekers wereldwijd gratis een voorspelling kunnen opzoeken. In 2024 kregen Demis Hassabis en John Jumper van DeepMind de Nobelprijs voor scheikunde voor het voorspellen van eiwitvormen, samen met David Baker, die werd bekroond voor het ontwerpen van nieuwe eiwitten.

De voorspelling is geen volledig begrip. Een vorm is een momentopname, en wat een eiwit in een cel doet, hangt ook af van hoe het beweegt en met welke andere moleculen het samenwerkt. Toch laat AlphaFold zien dat AI een belangrijke wetenschappelijke vraag kan oplossen die mensen jarenlang niet lukte. Het is een van de duidelijkste voorbeelden van AI die de wetenschap zelf versnelt.