Antistof houdt afweercellen buiten de hersenen en remt alzheimerschade bij muizen

Bij alzheimer klonteren eiwitten samen in de hersenen. Een van die eiwitten heet tau: het vormt kluwens in hersencellen, en daarna sterven die cellen af. Lang dachten onderzoekers dat je die kluwens dus moet opruimen om de ziekte te remmen. Een team van Washington University in St. Louis laat bij muizen nu een andere route zien. Ze hielden het eigen afweersysteem uit de hersenen, en daarmee bleef veel meer hersenweefsel gespaard, ook al bleef het tau gewoon zitten.

Het onderzoek verscheen op 28 september in het vakblad Neuron, onder leiding van neuroloog David Holtzman.

Waarom afweercellen?

Een gezond brein houdt de meeste afweercellen buiten. Maar eerder onderzoek van dezelfde groep liet zien dat bij muizen met tau-kluwens juist veel T-cellen de hersenen binnendringen. Dat zijn afweercellen die normaal ziekteverwekkers opruimen. Ze verzamelen zich precies op de plekken met het meeste tau, en lijken daar mee te helpen hersencellen te beschadigen.

Om binnen te komen volgen de T-cellen een soort lokroep: een signaalstof die CXCL10 heet. De cellen 'horen' die roep met een ontvanger op hun oppervlak, CXCR3. Je kunt het vergelijken met een deurbel: zonder ontvanger merkt de T-cel niet dat hij naar binnen moet. Bij muizen zonder CXCL10 of zonder die ontvanger kwamen de T-cellen inderdaad de hersenen niet in, zelfs niet toen de onderzoekers met opzet een ontsteking opwekten.

De proef

Daarna probeerden de onderzoekers het met een medicijn. Ze gaven jonge muizen met tau-ophoping, maar nog zonder veel afgestorven hersencellen, een antistof die de ontvanger CXCR3 afdekt. Een antistof is een eiwit dat zich vastzet op één specifiek doelwit, zoals een dopje op een stekker. De muizen kregen de antistof elke vijf dagen ingespoten, drie en een halve maand lang.

Het resultaat:

In de hersenen van behandelde muizen zaten ongeveer half zo veel T-cellen als bij onbehandelde muizen.
In de hersengebieden voor het geheugen bleef zo'n 40 procent meer weefsel over.
Er waren minder tekenen van beschadigde hersencellen.
De behandelde muizen deden het beter in een geheugentest.
De hoeveelheid tau en de kluwens bleven gelijk.

Opvallend is dat de antistof de hersenen zelf niet binnenging. Hij bereikte alleen de rand. Volgens Holtzman is dat juist gunstig: een medicijn dat zo werkt, hoeft niet door de beschermende barrière rond de hersenen heen, en dat is bij veel hersenmedicijnen een groot probleem.

Een nieuwe kijk op alzheimer

De bestaande alzheimermedicijnen, lecanemab en donanemab, ruimen een ander eiwit op, amyloïd. Ze kunnen de achteruitgang wat afremmen, maar het afsterven van hersencellen stoppen ze niet. Bij ziektes waarbij alleen tau ophoopt, zonder amyloïd, helpen ze niet. Holtzman zegt dat er nu geen behandeling is die het afsterven van hersencellen bij zulke tau-ziektes echt vermindert.

Dit onderzoek wijst op een andere aanpak: niet alleen het schadelijke eiwit aanpakken, maar ook de reactie van het afweersysteem erop. Volgens Holtzman is het de eerste keer dat in een diermodel blijkt dat deze ziektes reageren op een behandeling die gericht is op T-cellen. Begin september liet de groep in Nature Neuroscience al zien dat deze T-cellen hun opdracht krijgen in de lymfeklieren buiten de hersenen.

Wat moet er nog gebeuren?

Het onderzoek is nu gedaan bij muizen. De volgende stap is uitzoeken of het afremmen van T-cellen veilig genoeg is om bij mensen te testen. Het afweersysteem heb je immers ook nodig tegen infecties. Er is wel een handige startplek: voor multiple sclerose en andere auto-immuunziektes bestaan al medicijnen die T-cellen afremmen. De onderzoekers willen kijken of zulke middelen ook bij alzheimer iets kunnen doen.

Dat het lichaam buiten de hersenen meespeelt bij alzheimer, zie je ook in een Koreaanse studie waarin probiotica een vroeg teken van alzheimer in het bloed remden.

Wat betekent dit voor de weg naar de singulariteit?

Dit onderzoek laat zien hoe een ziekte er heel anders uit kan zien als je vanuit een ander vakgebied kijkt. Alzheimer was lang een zaak van hersenonderzoekers die naar eiwitklonten keken. Nu blijkt de immunologie, het vak van het afweersysteem, een belangrijk deel van het antwoord te hebben. Precies op zo'n grens tussen vakgebieden kan AI veel betekenen. Grote taalmodellen kennen de literatuur over hersenziektes én over auto-immuunziektes, en kunnen bijvoorbeeld snel zoeken welke bestaande MS-medicijnen ook hier zouden kunnen passen.

Daarnaast helpen grote datasets om het afweersysteem beter te begrijpen. Hoe dat werkt, zie je bij een Britse biobank die het afweersysteem van 80.000 mensen in kaart brengt, zodat AI-modellen kunnen leren welke veranderingen ziektes als dementie aankondigen. Als dat soort kennis samenkomt met vondsten zoals deze, kan de weg van muizenproef naar behandeling een stuk korter worden.

Wat is de technologische singulariteit? Lees de uitleg →