EnglishGerichte correctie herstelt signalen tussen zenuwcellen in ALS-onderzoek
Bij bijna alle mensen met ALS raakt het eiwit TDP-43 zoek uit de zenuwcellen. Britse onderzoekers laten in Nature zien dat het herstellen van één fout die daardoor ontstaat, gekweekte zenuwcellen weer signalen laat doorgeven. Een middel met dezelfde aanpak wordt al bij patiënten getest.
ALS is een ziekte waarbij de zenuwcellen die de spieren aansturen langzaam afsterven. Bij ongeveer 97 procent van de mensen met ALS verdwijnt het eiwit TDP-43 uit de kern van die zenuwcellen. Dat gebeurt ook bij ongeveer de helft van de mensen met frontotemporale dementie (FTD), een vorm van dementie die vooral gedrag en taal aantast.
Normaal helpt TDP-43 de cel bij het maken van eiwitten. Het recept voor zo'n eiwit staat in een gen, een stukje DNA.
De cel maakt eerst een werkkopie van dat recept, het RNA. Uit die kopie knipt de cel stukken weg die er niet in horen. Zonder TDP-43 gaat dat knippen bij honderden genen mis.
Eén fout met grote gevolgen
Een belangrijke fout zit in het gen UNC13A: in de werkkopie blijft een stukje zitten dat er niet in hoort. De cel maakt dan veel minder van het eiwit UNC13A. Dat eiwit is nodig bij de synapsen, de plekken waar zenuwcellen signalen aan elkaar doorgeven. Het zet daar de blaasjes met signaalstoffen klaar die een zenuwcel loslaat om de volgende cel een seintje te geven.
De onderzoekers kweekten menselijke zenuwcellen uit stamcellen en haalden daarin TDP-43 weg. De cellen bleven heel, maar gaven veel slechter signalen aan elkaar door. Volgens de onderzoekers is dat een stadium voordat de cellen echt kapotgaan. Toen ze met genbewerking, een techniek om DNA heel precies aan te passen, het stukje DNA weghaalden dat de fout veroorzaakt, waren de problemen met het doorgeven van signalen verholpen.
Een middel dat de werkkopie bijstuurt
Daarna maakten de onderzoekers antisense-oligonucleotiden, kortweg ASO's: korte, kunstmatige stukjes erfelijk materiaal die zich aan een werkkopie hechten en zo bijsturen hoe de cel die knipt. Hun ASO's zorgden dat de werkkopie van UNC13A weer goed werd geknipt. Dat lukte in menselijke zenuwcellen uit de hersenschors en uit het ruggenmerg, en in speciaal aangepaste muizen. In de menselijke zenuwcellen kwam het doorgeven van signalen daarna weer op gang. Ook gaven groepen cellen weer tegelijk signalen af, zoals gezonde zenuwcellen doen.
Het werk komt van onder meer University College London en King's College London. Een eerste versie stond in juni 2024 online; nu verscheen het, na controle door vakgenoten, in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.
Een middel in de eerste studie bij mensen
Het Amerikaanse bedrijf Trace Neuroscience, dat aan het onderzoek meewerkte en dat mede werd opgericht door onderzoeksleider Pietro Fratta, test een ASO tegen dezelfde fout in UNC13A al bij mensen met ALS. Het middel heet TRCN-1023. In de studie FUNCTION ALS, die onder meer in het Verenigd Koninkrijk en Nederland is toegestaan, krijgen ongeveer 25 mensen het middel. Die studie kijkt vooral of het veilig is. In China kregen de eerste patiënten het al in een aparte studie. Het nieuwe onderzoek laat zien waarom deze aanpak kan werken. De volgende stap is dat de studies bij patiënten laten zien of het middel de ziekte ook remt.
Wat betekent dit voor de weg naar de singulariteit?
Dit is een stap richting langer gezond leven. De onderzoekers wijzen één fout aan die de signalen tussen zenuwcellen verstoort, en laten zien dat een gericht middel die fout kan herstellen. Zo'n behandeling begint bij de oorzaak in plaats van bij de klachten. Omdat TDP-43 bij bijna alle mensen met ALS misgaat, zou zo'n middel veel meer patiënten kunnen helpen dan de huidige ASO-middelen. Die werken volgens de onderzoekers alleen bij zeldzame erfelijke vormen van ALS, samen minder dan 3 procent van de patiënten.
